В связи с внедрением в клиническую практику методов молекулярной генетики за последние годы существенно изменились подходы к диагностике и клинической рубрификации наследственных невропатий. В этой связи практический интерес представляет аналитический обзор данных литературы по этому вопросу. Наследственные невропатии подразделяются на две больших подгруппы: первичные, при которых периферическая невропатия является основной клинической проблемой, и вторичные, когда невропатия - проявление более сложных наследственных неврологических синдромов. В данном обзоре рассматриваются исключительно первичные моногенные наследственные невропатии.

В 1886 г J.Charcot, P.Marie и независимо от них Н.Tooth впервые описали наследственную периферическую невропатию [13, 40]. Болезнь Шарко-Мари-Тута (ШМТ), известная и как наследственная моторно-сенсорная невропатия (НМСН), представляет собой клинически и генетически гетерогенную группу наследственных невропатий, для которых характерны широкое различие фенотипа и хроническое медленно прогрессирующее течение [17, 39]. ШМТ - это наследственная невропатия, поражающая детей и взрослых, в общей популяции встречается с частотой примерно 1: 2500. Систематическое формирование базы данных о российских семьях с наследственными нервно-мышечными заболеваниями начато относительно недавно [2, 3, 26]. В клинической картине ШМТ преобладают дистальная мышечная гипотрофия и слабость, снижение сухожильных рефлексов и дистальное, обычно симметричное снижение чувствительности, нейрофизиологически определяется сенсорно-моторная невропатия. Тяжесть заболевания значительно варьирует, что в большей мере зависит от подлежащего генетического дефекта. Клиническое дифференцирование между ШМТ и наследственной дистальной моторной невропатией (НДМН) может быть затруднительно ввиду того, что у некоторых пациентов с ШМТ нет чувствительных нарушений. Таким образом, ключевым в диагностике является нейрофизиологическое исследование, которое у пациентов с ШМТ всегда выявляет сенсорные отклонения, а у пациентов с НДМН чувствительных нарушений быть не должно. При наследственной сенсорно-вегетативной невропатии (НСВН) обычно имеется большее вовлечение сенсорного компонента, а в постановке заключительного диагноза помогает генетическое тестирование [7, 31].

Классификация НМСН постоянно меняется и дополняется в связи со стремительным прогрессом молекулярной генетики [20,30]. В 1968 г. Dyck и Lambert разделили первичные наследственные невропатии на наследственные моторно-сенсорные (НМСН), наследственные сенсорные и вегетативные невропатии (НСВН) и наследственные моторные невропатии (НМН) [18]. Поскольку описаны не все гены НМСН, современные классификации основаны на клинических и неполных генетических данных [7,30] и разделяют ШМТ на два типа согласно Harding и Thomas [20]: 1-й тип (демиелинизирующий) - скорость проведения импульсов (СПИ) по двигательным волокнам срединного нерва < 38 м/с и 2-й тип (аксональный) - СПИ > 38 м/с (см. табл.).

У пациентов с Х-сцепленным наследованием СПИ снижена меньше, чем при других ШМТ 1 -го типа, и часто имеет "промежуточные" значения между характерными для 1 и 2-го типов, обычно в интервале 30-45 м/с [2, 10, 26].

Особенно заметные достижения произошли в описании генов ШМТ демиелинизирующего типа. Только за 2003 год определено четыре новых гена: 1- LITAF,2-SBF2,3-RAB7,4-GARS (см.табл.). Тщательное изучение соотношения генотипа и фенотипа показало существование многообразия фенотипов в виде значительного расхождения клинических, электрофизиологических и гистологических данных между собой и даже внутри семей при наличии идентичной генетической патологии [22, 34]. Эта область наиболее изучена при ШМТ1А вследствие дупликации на 17-й хромосоме.

Все еще нет объяснения тому разнообразию клинических форм, когда одни пациенты с ШМТ1А прикованы к коляске с молодого возраста, а другие остаются клинически бессимптомными до пожилого. Вероятно, существует множество факторов внутренней и внешней среды и генов-модификаторов, которые до конца не изучены. Эта область особенно важна для понимания патогенеза заболевания и подбора лечения для различных типов ШМТ, гены которых уже известны.

Демиелинизирующая форма болезни Шарко-Мари-Тута

ШМТ1 (демиелинизирующая ТПМТ) диагностируется, когда СПИ по двигательным волокнам срединного нерва менее 38 м/с - обычно это диапазон от 10 до 34 м/с (в среднем 19 м/с). Описаны формы ШМТ1 с АД, АР, Х-сцепленным типами наследования, которые включают, в свою очередь, несколько гетерогенных вариантов заболевания (см. табл.). Несмотря на то что ШМТ1 - это демиелинизирующая невропатия, инвалидизация обусловлена вторичным повреждением аксонов [31, 38].

Аутосомно-доминантные типы болезни Шарко-Мари-Тута. Аутосомно-доминантная ШМТ подразделяется на ШМТ1 А, В, С и D. У большинства пациентов с АД ШМТ 1 на первом или втором десятилетии жизни появляются медленно прогрессирующая дистальная слабость, похудание мышц и гипорефлексия. При осмотре часто обнаруживаются дистальная потеря чувствительности и деформация стоп. Такая деформация, как полая стопа, позволяет поставить предположительный диагноз у пациентов без соответствующего семейного анамнеза. Нейрофизиологическое исследование показывает снижение СПИ по моторным волокнам и снижение или полное отсутствие сенсорных потенциалов действия, как и при всех других формах ШМТ [21, 25]. ШМТ1А является "прототипом" НМСН и к тому же наиболее частой наследственной периферической невропатией. Примерно в 70% случаев имеется подлежащий генетический дефект в виде дупликации 1.5 Мб на хромосоме 17р11.2, которая включает в себя ген РМР22 [9, 28,29, 37]. ШМТ 1В встречается реже и вызывается точечной мутацией гена РО на хромосоме 1q22-q23. Интересно недавнее открытие того, что мутация РО может также проявляться аксональной невропатией (ШМТ2) [31] (см. ниже). Обычно ШМТ1В протекает тяжелее, чем ШМТ1 А. Возраст начала заболевания сильно колеблется. Биопсия икроножного нерва часто обнаруживает демиелинизацию, формирование "луковиц" участки некомпактного миелина. СПИ по моторным волокнам часто сильно замедлена, и клиническое отличие от БДС довольно затруднено. Ген LITAF для ШМТ 1C недавно описан на хромосоме 16р13.1-р12 - это редкая форма ШМТ1 [35]. ШМТШ, вызываемая мутацией гена EGR2 на 10-й хромосоме, найдена у нескольких пациентов с фенотипом 11ТМТ1, болезни Дежерина-Сотта (БДС) и врожденной гипомиелинизирующей невропатии (ВГН) [11,19]. Позже описана мутация гена SBF2 на хромосоме 11р15[32].

Наследственные невропатии с предрасположенностью к параличам от сдавления (ННПС). При ННПС обычно имеется делеция той же самой порции 17-й хромосомы, которая была дуплицирована при ШМТ1А. Это аутосомно-доминантное состояние, которое вызывает эпизоды повторных демиелинизирующих невропатий [1, 4]. Реже данное состояние обусловлено точечной мутацией РМР-22. Типичная клиническая манифестация ННПС - это повторные преходящие параличи от сдавления на фоне нейрофизиологических изменений в виде легкой демиелинизирующей невропатии. ННПС может начинаться атипично включая лопаточно-перонеальный синдром и повторные фокальные преходящие чувствительные симптомы, которые могут приводить к первоначальным диагностическим затруднениям. Но обычно у пациентов нейрофизиологически обнаруживается генерализованная неоднородная демиелинизация с наличием утолщений миелиновой оболочки, получивших название томакул (от лат. tomaculum-sausage, что означает утолщение), а само заболевание стали называть также томакулярной невропатией [4, 31].

Х-сцепленная ШМТ1. Для Х-сцепленного наследования характерно отсутствие прямой передачи заболевания от отца к сыну. Все дочери больных отцов несут генетический дефект и передают его половине своих детей. Показано, что не менее 90% всех Х-сцепленных форм ШМТ представлено генетическим вариантом, который обозначается как ШМТХ1 и наследуется Х-сцепленно-доминантно с неполной пенетрантностью и экспрессивностью у женщин [8, 10, 26]. ШМТХ1 вызывается точечными мутациями в гене Сх-32. Клинически пациентов-мужчин трудно отличить от больных ШМТ1А, но у них более вероятно наличие "промежуточного" диапазона СПИ по двигательным волокнам срединного нерва (25-45 м/с). У женщин-носительниц заболевание протекает более легко с выявлением СПИ в аксональном диапазоне [31]. Показано также легкое вовлечение ЦНС (как патология стволовых вызванных потенциалов), которое часто остается бессимптомным.

Болезнь Дежерина-Сотта и конгенитальная гипомиелинизирующая невропатия. Болезнь Дежерина-Сотта (БДС) и конгенитальная гипомиелинизирующая невропатия (КГН) - это более тяжелые гипомиелинизирующие невропатии, которые обычно проявляются на первом десятилетии жизни крайним замедлением СПИ по двигательным волокнам и более тяжелой невропатией, чем при ШМТ1 А. Оба заболевания теперь считаются более тяжелыми формами ШМТ1А и обычно обусловлены de novo точечными мутациями трех генов (РМР-22, РО и EGR2), которые вызывают ШМТ1 [19] (см. табл.). Передаются они аутосомно-доминантно или рецессивно. Большинство пациентов тяжело больны. Симптомы варьируют от "вялого ребенка" с нерегистрируемой СПИ по моторным волокнам до типичной картины ШМТ1 А. На гистопатологии находят выраженную демиелинизацию.

Аутосомно-рецессивная ШМТ1. В настоящее время определено 8 локусов (за исключением 3 генов, связанных с аутосомно-рецессивными БДС и КГН) и 5 генов (см. табл.). ШМТ1 АРА была найдена недавно в тунисской семье и определена как мутация в гене GDAP1 [6], который расположен на 8ql3-q21 хромосоме и особенно интересен тем, что он также вызывает аутосомно-рецессивную аксональную форму ШМТ2 (см.ниже). Болезнь обычно проявляется отставанием в двигательном развитии на втором году жизни. У пациентов развивается тяжелая, преимущественно двигательная, невропатия, приводящая к колясочному способу передвижения на первом или втором десятилетии жизни, часто сопутствуют деформация стопы и сколиоз. Биопсия нервов выявляет типичную картину демиелинизирующей невропатии с образованием "луковиц" [24].

ШМТ1 АРВ1 - это невропатия с очагами деструктурированного миелина, вызванная мутацией в гене (MTMR2) на хромосоме 11 q22 [12]. Клинически это довольно тяжелая невропатия, начинающаяся в раннем детстве с развития дистальных и проксимальных парезов, деформаций стоп и сколиоза. Пациенты передвигаются на колясках с третьего десятилетия жизни, и смерть наступает между четвертым и пятым десятилетиями. Имеются стойкое удлинение слуховых вызванных потенциалов и значительное замедление двигательных СПИ.

ШМТ1 APD невропатия часто сочетается с глухотой и необычной кривой внутриаксональных включений при ультраструктурном обследовании икроножных нервов. Эта форма связана с мутацией гена (NDRG1) на хромосоме 8q24 [23] и была описана первоначально у болгарских цыган, в дальнейшем также встречалась в других цыганских семьях. Особенностью ШМТ1 APF, вызванной мутацией периаксина на хромосоме 19ql3.1-13.3, является высокая частота чувствительных нарушений [36].

Аксональная форма болезни Шарко-Мари-Тута

Аксональные ШМТ (ШМТ2) диагностируют, когда СПИ по двигательным волокнам срединного нерва превышает 38 м/с. Различают аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и Х-сцепленные формы ШМТ2 (см. табл.).

Аутосомно-доминантные ШМТ2. Аутосомно-доминантная ШМТ2 обнаруживается менее часто, чем аутосомно-доминантная ШМТ1, но пока известны не все гены аутосомно-доминантной ШМТ2, трудно оценить реальные соотношения заболеваемости. Аутосомно-доминантные ШМТ2 клинически неотличимы от ШМТ1, но СПИ по моторным волокнам остается в пределах нормы или около нее. Клинические проявления у пациентов могут обнаруживаться позже. ШМТ2 - генетически гетерогенная группа, и до недавнего времени кодирующие гены не были известны. Первый ген, обозначенный как NF-L на хромосоме 8q21, был найден в российской семье с ШМТ2Е [15, 26]. Возраст начала заболевания - между 20 и 30 годами в виде типичного для ШМТ фенотипа. СПИ по моторным волокнам колеблется в широких пределах от 25 до 52 м/с [15]. У пациентов с ШМТ2А была описана мутация гена KIF1ВЬ на хромосоме 1р35-р36 [42]. Средний возраст начала заболевания - примерно 20 лет, а СПИ по моторным волокнам близка к нормальным значениям. За последний год были открыты гены ШМТ2В - RAB7 на хромосоме 3ql3-q22 [41] и IIIMT2D- GARS на хромосоме 7р14 [5].

Х-сцепленная ШМТ2. Крайне редкая форма ШМТ2Х связана с хромосомой Xq24-q26, но кодирующий ген пока неизвестен. Для клинической картины характерно раннее (с рождения или с раннего детства) развитие полиневропатии со значительной слабостью дистальных отделов, нейросенсорной тугоухостью и отставанием в умственном развитии. СПИ по моторным волокнам в пределах нормы или слегка замедлена.

Аутосомно-рецессивные ШМТ2. Описано четыре локуса и два гена для аутосомно-рецессивной ШМТ2 АР, которая является редкой формой ШМТ (см. табл.). В недавнее время была описана мутация гена LMNA на хромосоме 1q21.2-21.3, являющегося причиной ШМТ2 АРА [16]. Мутация LMNA описана также в связи с конечностно-поясной мышечной дистрофией типа 1В, аутосомно-доминантной мышечной дистрофией Эмери-Дрейфуса, дилатирующей кардиомиопатией типа 1А и аутосомно-доминантной парциальной липодистрофией [38]. Болезнь характеризуется грубой аксональной невропатией со значительной атрофией проксимальных мышц [24]. Мутация GDAP может приводить не только к невропатии ШМТ1 АРА, но и к ШМТ2 APD. Это второй ген ШМТ (после Ро), который может вызывать как аксональную, так и демиелинизирующую невропатии. Клинически ШМТ2 APD характеризуется выраженной невропатией с началом в раннем детстве, приводящей к колясочному передвижению со второго десятилетия жизни, и часто сочетается с парезом голосовых связок. Хотя дистальные М-ответы часто невозможно определить, амплитуда проксимальных М-ответов снижена, а СПИ по моторным волокнам - в пределах нормы. При биопсии нервов обнаруживается типичное повреждение аксонов [27].

Наследственные сенсорно-вегетативные невропатии (НСВН) встречаются реже, чем ШМТ, но в последнее десятилетие достигнуты успехи в определении кодирующих генов. НСВН классифицируют на пять типов, хотя четвертый и пятый могут оказаться аллельными. НСВН1 - это аутосомно доминантное заболевание, которое проявляется на втором или третьем десятилетии жизни и характеризуется прогрессирующей дегенерацией корешков дорзальных ганглиев и двигательных мотонейронов, ведущей к дистальной потере чувствительности и позднее - к мышечной гипотрофии и слабости [31]. Чувствительные нарушения доминируют и могут осложняться развитием язв, вплоть до ампутаций. Во многих семьях с НСВН1 была обнаружена мутация SPTLC1 гена на хромосоме 9q [14]. Для клиники характерна дистальная ланценирующая боль, что отличает данную группу от остальных наследственных невропатий из группы ШМТ. НСВНП передается аутосомно- рецессивно (АР) и характеризуется ранним началом сенсорной невропатии, поражающей все виды чувствительности верхних, нижних конечностей и туловища, но генетический дефект пока не установлен.

HCBHIII (синдром Райли-Дея, семейная дизавтономия) - другая АР невропатия, встречающаяся в основном в семьях евреев Ашкенази, ген IKAP [33]. Клинически преобладают вегетативные симптомы, но также вовлекаются периферические чувствительные и двигательные нейроны. HCBHIV - редкая АР невропатия, которой свойственны врожденная нечувствительность к боли и ангидроз. Болезнь вызывается мутацией A (TRKA). HCBHV-AP сенсорная невропатия похожа на HCBHIV, но отличается селективной потерей малых немиелинизированных волокон. Не исключено, что эти два состояния обусловлены аллельными генами.

Во-первых, необходимо решить, является ли ШМТ вероятным диагнозом. Это может быть очевидным, если имеется семейный анамнез, но в современных малочисленных семьях заболевания такого рода часто представлены одиночными случаями. Поставить правильный диагноз может помочь следующее: указание на начало заболевания в раннем детстве, наличие деформаций стоп (полая стопа), демиелинизирующей невропатии (симметричное снижение СПИ по двигательным волокнам без блока проведения). Известно также, что некоторые лекарства (например, винкристин) обладают повышенной нейротоксичностью и вызывают тяжелую невропатию у больных ШМТ1А. Все эти данные в соответствующем клиническом контексте свидетельствуют в пользу больше ШМТ, чем приобретенной воспалительной демиелинизирующей невропатии. ЭНМГ исследование СПИ является ключевым для определения невропатии - как демиелинизирующей, так и аксональной или промежуточной. ЭНМГ у других пораженных членов семьи может оказать существенную помощь в постановке диагноза (например, демиелинизирующая СПИ по моторным волокнам у мужчины и аксональная СПИ у женщины из той же семьи дают основание предположить ШМТХ1 вследствие мутации гена Сх-32). Биопсия нервов, хотя и более инвазивная процедура, достаточно информативна при аутосомно-рецессивных и спорадических случаях. Если диагноз не установлен по клинике, нейрофизиологическим и патогистологическим признакам, то необходимо определиться со скринингом конкретных генов. Молекулярно-генетическое исследование как дорогостоящее и длительное требует от клинициста постановки более реальных задач. Большинство современных генетических лабораторий в России проводят скрининг дупликации и делеции 17-й хромосомы. Специализированные генетические лаборатории могут исследовать точковые мутации РМР-22, РО, Сх-32. Скрининг других недавно открытых генов (см. табл.) пока еще выполняется только в исследовательских целях и недоступен большинству практикующих клиницистов.

К сожалению, медицина пока не располагает адекватными методами лечения ШМТ, тем не менее современные врачи-неврологи, особенно имеющие дело с нервно-мышечными заболеваниями, должны знать о диагностических возможностях молекулярной генетики, дабы дать соответствующие профилактические рекомендации больным и их родственникам и избежать необоснованных диагностических и лечебных манипуляций.

1. Давиденков С.Н. Невральная амиотрофия со своеобразно ремиттирующим течением. / Клинические лекции по нервным болезням. - Л., 1956.

2. Дадали Е.Л.. Федотов В.П., Мерсиянова И.А. и др. // Журн.невропатол. и психиатр. - 2001. -№ 6. - С.13-16.

3. Лунга И.Н., Шишкин С.С., Шаховская Н.И. и др. // Журн. невропатол. и психиатр. - 1999. - № 7. - С.52-54.

4. Савицкая Н.Т., Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А и др. // Неврол. вести. - 2001. - № 34. - С.59.

5. Antonellis A., Ellsworth R. E., Sambuughin N., Green E. D. et al. // Am. J. Hum. Genet. - 2003. -Vol.72. -P.1293-1299.

6. Baxter R., Ben Othman K., Rochelle J. et al. Novel mutations in the GDAP gene are responsible for Charcot-Marie-Tooth disease type 4A.2001. - Abstract American Society of Human Genetics: Nr. 2614.

7. Berciano J., Combarros O. // urrent opinion in Neurology. - 2003. - Vol.16. - P.613-622.

8. Bergoffen J., Scherer S.S., Wang S. et al. // Science. - 1993. - Vol. 262. - P.2039-2042.

9. Birouk N.. Gouider R.,Le Guern E. et al // Brain. - 1997. - Vol.120.- P.813-823.

10. Birouk N., LeQuern E., Maisonobe T. et al. // Neurology. - 1998. - Vol.50. - P.1074-1082.

11. Boerkoel C.F., Takashima H., Lupski J.R. et al. Periaxin mutations cause recessive Dejerine-Sottas neuropathy.- 2001. - Vol.68. - P.325-333.

12. Bolino A., Muglia M., Conforti F.L. et al. // Nat Genet. - Vol.25.-P.17-20.

13. Charcot J.M., Marie P. // Rev.Med.(Paris). - 18866:97138.

14. Dawkins J.L., Hulme D.J., Auer-Grumbach M., Nicholson G.A. et al. // Nat. Genet. - 2001. - Vol.27. - P.309-312.

15. De Jonghe P., Mersiyanova I., Nelis E. et al. // Ann. Neurol. - 2001. - Vol.49. - P.245-249.

16. De Jonghe P., Timmerman V., Nelis E. etal. II J. Peripheral Nervous System. - 1997. - Vol. 2. - P. 370-387.

17. Dyck P.J., Chance P., Lebo R. et al Hereditary motor and sensory neuropathies. // Peripheral neuropathy / Eds Dyck P.J., Thomas P.K. et al. - Philadelphia:WB Saunders Company, 1993. - P.1094-1136.

18. Dyck P.J., Lambert E.H. // Arch. Neurol. -1968. - Vol.18.- P.603-618.

19. Guilbot A., Williams A., Ravise N. et al. // Hum. Mol.Genet. - 2001. - Vol.10. - P.415-421.

20. Harding A.E. // Brain. -1995.- Vol.118.-Vol.809-818.

21. Harding A.E., Thomas P.K. // Brain. - 1980. - Vol.103. - P.259-280.

22. Haites N.E., Nelis E., Van Braeckhoven C. et al. // Neuromusc. Disord.- 1998.-Vol.8. - P.591-603.

23. Kalaydjieva L., Gresham D., Goading R., King R.H., Thomas P.K. et al. // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol.67. - P.47-58.

24. Kuhlenbaumer G., Young P., Hunermund G. et al. // J.Neurol. - 2002. - Vol.249. - P.1629. -1650.

25. Lupski J., de Oca-Luna R., Slaugenhaupt S. et al. // Cell. -1991. - Vol.66. - P.219-232.

26. Mersiyanova I. V., Perepelov A.V., Polyakov A.V. et al. // Am J. Hum. Genet. -2000.- Vol.67. - P.37-46.

27. Palau K., Cuesta A., Pedrola L., Sevilla J. et al. Mutations in the ganglioside-induced differentiation-assotiated protein 1 (GDAP1) gene cause axonal Charcot-Marie-Tooth disease.- Abstract American Society of Human Genetics, 2001; Abstract N105.

28. Pareyson D. // Jneurol.- 2003. - Vol.250. - P.148-160.

29. Raeymaekers P., Timmerman V., Nelis E. et al. // Neuromuscular Disorders. - 1991. - Vol.1. - P.93-97.

30. Reilly M.M. // Curr. Opin. Neurol. - 2000. - Vol.13. - P.561-564.

31. Reilly M.M., Hanna M.G. // J.Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2002. - Vol.73 (SupplII). - P.1221.

32. Senderek J., Bergmann C., Weber S. et al. // Hum. Mol. Genet. - 2003. - Vol.12. - P.349-356.

33. Slaugenhaupt S.A., Blumenfeld A., Gill S.P. et al. // Am. J. Hum. Genet. -2001. - Vol.68. - P.598-605.

34. Shy M.E., GarbemJ.Y, KamholzJ. // Lancet Neurology. - 2002. - Vol.1. - P.110-118.

35. Street V.A., Bennet C.L., Goldy J.D. et al // Neurology. - 2003. - Vol.60. - P.22-26.

36. Takashima H., Boerkoel C.F., De Jonghe P. et al. // Arm. Neurol. - 2002. - Vol.51. - P.709-715.

37. Timmerman V., Nelis E., Van Hul W. et al. // Nat. Genet. - 1992. - Vol.1 - P.171-175.

38. Thomas P.K., King R.H., Small J.R., Robertson A.M. // Neuropathol Appl. - Neurobiol. - 1996. - Vol.22. - P.269-284.

39. Thomas P.K, Marques W., Davis M.B., Sweeney M.G., Harding A.E. et al. // Brain. - 1997. - Vol.120. - P.465-478.

40. Tooth H.H. The perone type of progressive muscular atrophy. - London: HK Lewis and Co, 1886.

41. Verhoeven K., De Jonghe P., Coen K. et al // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - Vol.72. - P.722-727.

42. Zhao C., Takita J., Tanaka Y. et al. // Cell. - 2001. - Vol.105. - P.587-597.