Оригинальные статьи ...

Изучение антител к нейротрофинам у больных с ишемическим и геморрагическим инсультами

Жданов Г.Н., Герасимова М.М., Антипина Ю.В.

Тверская государственная медицинская академия

Реферат. Изучено содержание антител к основному белку миелина в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови у больных с ишемическим и геморрагическим инсультами. Отмечено достоверное повышение уровня антител к основному белку миелина уже в первые сутки заболевания как в сыворотке крови, так и в цереброспинальной жидкости, при этом концентрация их значительно преобладала у больных с геморрагическим инсультом. Полученные результаты исследования подчеркивают их дифференциально-диагностическую значимость, что может быть использовано врачами-неврологами в комплексном обследовании пациентов с острыми цереброваскулярными заболеваниями.

Острые цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) являются важнейшей медико-социальной проблемой, что обусловлено их высокой долей в структуре заболеваемости и смертности населения, значительными показателями временных трудовых потерь и первичной инвалидности [1,3,4,5,13,14,20]. Эффективность терапии острых ЦВЗ, снижение инвалидизации и летальности зависит прежде всего от своевременной диагностики и дифференциальной диагностики ишемического и геморрагического инсультов [6, 15]. В последние годы с этой целью стали широко использовать современные нейровизуализационные методы исследования, однако информативность некоторых из них возможна только через 12-24 часа после развития мозговой катастрофы, что диктует поиск новых способов, позволяющих дифференцировать указанную патологию. На протяжении многих лет доказывается значимость при разных заболеваниях аутоиммунного процесса [2, 7, 8, 12, 16, 18, 19], для подтверждения которого определяют антитела к основному белку миелина (ОБМ) - одному из главных структурных, нейроспецифических белковых компонентов миелина, входящих в состав белого вещества головного мозга [11, 21]. Он составляет около 30% общего содержания протеинов в миелине. По мнению многих исследователей, основной белок поддерживает стабильность миелина в центральной нервной системе. Различают его растворимую фракцию, присутствующую в цитоплазме олигодендроцитов перед включением в мембраны миелина, и нерастворимую, входящую в состав миелина. ОБМ играет важную роль в организации, сборке и поддержании структурной целостности миелина. ОБМ является наиболее иммуногенным и на него направлены многие аутоиммунные реакции. Кроме того, нарушение его метаболизма связывают с развитием демиелинизирующего процесса. Парентеральное введение ОБМ вызывало развитие аллергического лейкоэнцефалита, сопровождающегося диффузной демиелинизацией [13]. В связи с этим ОБМ и антитела к нему определяли в основном у больных с рассеянным склерозом и другими демиелинизирующими заболеваниями. Острые ЦВЗ сопровождаются деструкцией белого вещества головного мозга и нарушением метаболизма ОБМ, что может привести к аутоиммунному процессу. Однако исследования антител к ОБМ при сосудистой патологии головного мозга фрагментарны [9, 10, 13]. Вместе с тем уровень антител к ОБМ может быть чувствительным индикатором выраженности патологического процесса. В этой связи представляет интерес определение титра антител к ОБМ в ЦСЖ и в сыворотке крови у больных ишемическим и геморрагическим инсультами.
Целью настоящего исследования являлось изучение содержания антител к ОБМ у больных с ишемическим и геморрагическим инсультами.
Обследованы 52 пациента, поступивших в первые сутки с момента развития инсульта (19 мужчин и 33 женщины в возрасте от 30 до 80 лет). Средний их возраст составлял 61,56±0,73 года. В возрасте до 50 лет преобладали мужчины (17,2%), старше 60 лет - женщины (41,3%).
Обследованные были распределены по двум группам: 1-я - пациенты с ишемическим инсультом (27 чел.), 2-я - с геморрагическим (25).
Было проведено общеклиническое, неврологическое, инструментальное (ЭКГ, эхоэнцефалоскопия, рентгенография, компьютерная томография) обследования, а также клинико-биохимический анализ крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Содержание антител к ОБМ в сыворотке крови и ЦСЖ определяли с помощью тест-системы кардиологического центра г.Москвы твердофазным иммуноферментным методом ( Н.Е. Ястребова и Н.П. Ванеева).
Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц аналогичного возраста и пола. В обследование не включали пациентов с транзиторной атакой в анамнезе, черепно-мозговой травмой, опухолевым процессом, нейродегенеративными и системными заболеваниями соединительной ткани.
Статистическую обработку проводили при использовании параметрических методов вариационной статистики и критерия Стъюдента (t).
Диагноз ишемического инсульта в правой средней мозговой артерии был установлен у 35,5% обследованных, в левой средней мозговой артерии - у 52,3%, а в вертебробазилярной системе - у 12,1% . У 18% пациентов выявлено субарахноидальное кровоизлияние, у 27% - паренхиматозное, у 55% - паренхиматозно-субарахноидальное или субарахноидально-паренхиматозное. Среди паренхиматозных геморрагии правополушарное кровоизлияние определялось в 40% случаев, левополушарное - в 34%, в ствол мозга - в 8%.
Ведущими этиологическими факторами ишемического инсульта у обследованных являлись артериальная гипертония (у 34,3%), атеросклероз (у 25,9%) и их сочетание (у 26,9%). Геморрагический инсульт развился на фоне артериальной гипертонии у 37%, пациентов, при сочетании ее с атеросклерозом - у 34%. У 11 больных причиной геморрагического инсульта был разрыв артериовенозной мальформации и аневризмы. В первые 3-6 часов с момента развития инсульта в отделение поступили 60,1% пациентов, в течение 7-12 часов - 30%. Остальные больные были госпитализированы позже.
Исследование содержания антител к ОБМ у всех больных при поступлении выявило повышение их уровня (р<0,001) как в сыворотке крови (0,314±0,02ед.ОП), так и в ЦСЖ (0,504±0,01 ед.ОП); в контрольной группе - соответственно 0,077±0,01, 0,054±0,01 ед. ОП. Имелись достоверные различия титра антител к ОБМ у больных с ишемическим и геморрагическим инсультом (рис. 1). У пациентов 1-й группы концентрация антител к ОБМ составляла 0,176±0,02 ед. ОП в сыворотке крови и 0,311±0,01 ед. ОП в ЦСЖ. Вместе с тем в группе больных с геморрагическим инсультом отмечалось более значительное повышение титра антител к ОБМ (в сыворотке крови - 0,453±0,01 ед. ОП и в ЦСЖ - 0,697±0,05 ед. ОП), что на 257% и 224% превышало уровень антител у больных 1-й группы.
Таким образом, исследование подтвердило важнейшую роль аутоиммунных нарушений в развитии ишемического и геморрагического инсультов. Отмечено достоверное повышение титра антител к ОБМ как в сыворотке крови, так и в ЦСЖ, причем концентрация их значительно преобладала у больных с геморрагическим инсультом.
Известно, что у организма отсутствует иммунологическая толерантность к мозговой ткани, которую гематоэнцефалический барьер защищает от иммунного конфликта. Мозг может быть рассмотрен системой защиты как чужеродный, стоит только повредиться гематоэнцефалическому барьеру за счет разрушения эндотелия и астроцитарной дисфункции. Изменения гематоэнцефалического барьера присутствуют с первых минут церебральной катастрофы, однако наиболее выраженными они становятся через несколько часов после инсульта вследствие механизмов вторичного повреждения. Возникновение неадекватной проницаемости барьера ведет к проникновению нейроспецифических белков в кровь. Утрата иммунной толерантности к белковым компонентам мозга влечет за собой аутоиммунную реакцию. Аутоантитела могут проникать в мозг через нарушенный гематоэнцефалический барьер и дополнительно нарушать нормальную жизнедеятельность клеток мозга.
Выявленные повышенные титры антител к ОБМ при острой мозговой катастрофе указывают на активацию аутоиммунного процесса уже с первых часов заболевания. Такое быстрое антителообразование свидетельствует о предшествующей сенсибилизации ткани мозга к фрагментам ОБМ, т.е. о существовании «фоновых» доинсультных повреждений белого вещества мозга и изменений гематоэнцефалического барьера, что подтверждает наличие длительной сенсибилизации организма к мозговым антигенам и предуготовленности развития мозговой катастрофы вследствие ее предшествующей хронической ишемизации с развитием энцефалопатических деструктивных процессов [13].
Более высокие титры антител к ОБМ при геморрагическом инсульте в сыворотке крови и ЦСЖ в 1-е сутки заболевания по сравнению с таковыми при ишемическом инсульте обусловлены, вероятно, не только повреждением нервной ткани и нарушением проницаемости ГЭБ [17], но и попаданием белков крови, а также возможным всасыванием мозговых антигенов в кровяное русло [8]. Кроме того, при геморрагическом инсульте происходит и механическое повреждение гематоэнцефалического барьера непосредственным воздействием на территории мозга лимфоидных клеток крови, «нетолерантных» к ставшим доступными мозговым антигенам, что индуцирует развитие иммунопатологических реакций, включая механизмы специфического и неспецифического иммунных барьеров мозга.
При кровоизлиянии в мозговое вещество попадают не только иммунокомпетентные клетки, но и белковые элементы крови. Образуются фрагменты уже поврежденных нервных клеток, выделяется большое количество внутриклеточного содержимого, лизосомальных ферментов, что ведет ко вторичной альтернации ранее здоровой нервной ткани и к дальнейшему ее повреждению, стимулируя развитие аутоиммунной реакции со вторичным иммунным ответом.
Таким образом, антитела к ОБМ могут служить уникальными маркерами аутоиммунного процесса и дифференциально-диагностическим критерием ишемического и геморрагического инсультов.

Литература

1. Антипина Ю.В. Роль иммунологических и биохимических показателей в патогенезе геморрагического инсульта: Дисс.канд. мед. наук. - 2003. - С.145.
2. Бойко А. Н., Фаворова О. О. // Молекулярная биология. - 1995. - Т. 29 - № 4. - С.727-749.
3. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. - М, 1997.
4. Верещагин Н.В. // Журн. неврол. и психиатр, им. С.С. Корсакова. /"Инсульт" (приложение к журналу). - 2003. - Вып. 9. - С.8-10.
5. Виленский Б.С. Инсульт: профилактика, диагностика и лечение. - СПб, 1999.
6. Виберс Д.О., Фейгин В.Д., Браун Р.Д. Руководство по цереброваскулярным заболеваниям. / Пер. с англ. - М., 1999.
7. Воробьева Н.А. Антитела изотопов Ig G и Ig E к основному белку миелина при демиелинизирующих заболеваниях: Дисс.канд. мед. наук. - 1998. - С.192.
8. Ганнушкина И.В. // Журн. невропатол. и психиатр. - 1996. - №1. -С.14-18.
9. Герасимова М.М., Антипина Ю.В. // Журн. невропатол. и психиатр. / "Инсульт" (приложение к журналу). - 2003. - Вып. 8. - С.48-53.
10. Герасимова М.М., Жданов Г.Н. Аутоиммунный процесс при ишемическом инсульте: VIII Всероссийск. съезд неврол. (мат. съезда). - Казань, 2001. - С.219.
11 Гервазиева В. Б. Сверановская В. В. Козлов В. Е. // Иммунология. - 1982. - № 3. - С.9-15.
12. Гринштейн В.Б., Романенко И.А. // Проблемы нейрогенетики, ангионеврологии, нейротравматологии. - Иваново, 1999. - С.204-211.
13. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М., 2001.
14. Жданов Г.Н. Клиническая характеристика и патофизиологические механизмы ишемического инсульта: Дисс. канд. мед. наук. - М., 2001.
15. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики. / Под ред. Н.В. Верещагина, М.А. Пирадова, З.А. Суслиной. - М., 2002.
16. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. / Руководство. - М., 1997.
17. Малашхия Ю. А. Иммунный барьер мозга. - М., 1986.
18. Морозов С. Г., Гнеденко Б. Б., Панченко Л. Ф. и др. // Нейрохимия. - 1996. - Т. 13. - № 2. - С.98-102.
19. Скворцова В.И. // Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С. Корсакова. /"Инсульт" (приложение к журналу). - 2003. - Вып. 9. - С.20-25.
20. Трошин В.Д., Густов А.В., Трошин О.В. Острые нарушения мозгового кровообращения. - Н. Новгород, 2000.
21. Benjamins J. A., Smith М. Е. Jn Myelin. - N.-Y., 1977.

Жданов Г.Н., Герасимова М.М., Антипина Ю.В. Изучение антител к нейротрофинам у больных с ишемическим и геморрагическим инсультами // Неврологический вестник. - 2004. - Т. XXXVI, вып. 3-4. - С.17-19.